【山西】药品上市后变更备案管理实施细则（试行）（征求意见稿）

山西省药品监督管理局公开征求《药品上市后变更备案管理实施细则（试行）（征求意见稿）》意见

为贯彻落实《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》以及《药品上市后变更管理办法（试行）》等关于药品上市后变更备案管理的规定，加强药品上市后变更管理，规范药品上市后变更行为，省药监局组织起草了《药品上市后变更备案管理实施细则（试行）（征求意见稿）》，已于2021年2月26日通过省药监局网站向社会公开征求意见。根据各方意见建议，省药监局作了进一步修改完善后，再次向社会公开征求意见。欢迎各有关单位或个人提出修改意见，并于2021年8月16日前，将有关意见通过电子邮件反馈至14bc@163.com，邮件标题请注明“变更备案管理意见反馈”。

山西省药品监督管理局

2021年8月9日

附件1 山西省药品监督管理局药品上市后变更备案管理实施细则（试行）（征求意见稿）

第一章  总则

第一条【目的】为深化“放管服效”改革，持续推进药品监管创新，规范我省药品上市后变更备案管理，建立与药品上市许可持有人（含原料药登记人，以下简称持有人）沟通交流机制，提升备案工作效率，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称办法）以及药品说明书和标签有关规定等，制定本实施细则（以下简称细则）。

第二条【适用范围】 我省持有人申请药品上市后备案类变更及药品生产场地变更；或者持有人经充分研究、评估和必要验证基础上无法确定变更管理类别，需与山西省药品监督管理局（以下简称省局）进行沟通交流，适用本细则。

第三条【变更鼓励】 鼓励持有人主动开展药品上市后研究，持续提高药品质量，并鼓励持有人对各类变更管理类别进行沟通交流，保证药品上市后变更不得对药品的安全性、有效性和质量可控性产生不良影响。

第四条【持有人义务】 持有人是药品上市后变更管理的责任主体，应当强化药品全生命周期管理，落实药物警戒有关要求，建立药品上市后变更控制体系，制定合规的变更分类原则、变更事项清单，选取合适的相应变更管理工具和风险评估工具，根据有关技术要求，结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别。

第二章 变更备案管理情形

第五条【管理信息变更】 药品批准证明文件管理信息变更包括持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更。

第六条【药品生产场地变更】 变更药品生产场地，包括下列情形：

（一）境内持有人或药品生产企业内部变更药品生产场地；

（二）同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建；

（三）生产地址的改变或新增；

（四）境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）。

第七条【药品生产过程变更】 药品生产过程变更包括生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等变更，确定属于药品上市后备案类变更的，经备案后实施。

第三章 变更备案管理程序

第八条【变更备案提出】 属于注册管理事项备案类变更的，持有人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）有关要求，通过国家药品监督管理局（以下简称国家局）网上办事大厅药品业务应用系统（以下简称网办系统）进行“境内生产药品备案类”变更申报，并网上提交备案资料。

第九条【生产场地变更提出】 变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品，并应按照下列不同情形提出申请：

（一）变更药品生产场地不涉及《药品生产许可证》生产地址等信息变更的，按照本细则第八条规定提出备案；

（二）持有人仅提出《药品生产许可证》生产地址等信息变更的，持有人应通过“山西省政务服务网”提出《药品生产许可证》变更申请，并提交变更资料；

（三）变更药品生产场地且涉及《药品生产许可证》生产地址等信息变更的，持有人应通过“山西省政务服务网”同时提出《药品生产许可证》变更、药品生产场地变更申请，并提交变更及有关变更研究资料。后续该车间或生产线仅涉及药品生产场地变更的品种，按照本细则第八条规定提出备案；

（四）持有人变更药品生产企业，受托方为省内药品生产企业的，持有人应通过“山西省政务服务网”同时提出委托双方《药品生产许可证》变更、药品生产场地变更申请，并提交变更及有关变更研究资料。持有人变更药品生产企业，受托方为省外药品生产企业的，持有人应通过“山西省政务服务网”提出持有人《药品生产许可证》变更、药品生产场地变更申请，并提交变更及有关变更研究资料。受托方向所在地省药监局提出受托方《药品生产许可证》许可事项变更申请。

第十条【备案资料接收公示】 省局对持有人通过网办系统提交的备案资料进行网上签收公示，对于备案资料项目不完整及备案信息有误的，告知持有人需按要求补充完善有关资料或更正信息；对于不属于备案类变更申请的，退回持有人，并通过网办系统告知理由，同时告知申请人向有关部门申请。省局应当自持有人提交备案资料之日起5日内对备案资料签收公示，持有人可在国家局官方网站查询相关备案信息的公示内容。

第十一条【备案资料审查】 省局应当自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，根据审查发现的风险情况组织开展专家论证、技术审评、现场检查、抽样检验。专家论证、技术审评、现场检查、样品检验的时间，不计入审核时限。经审查，存在安全性、有效性和质量可控性风险隐患的，取消备案，并按办法第三十一条规定办理。

第四章  变更备案要求

第十二条【管理信息变更备案】 持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当按《药品生产监督管理办法》要求在完成《药品生产许可证》相应事项变更后，向省局就药品批准证明文件相应管理信息变更涉及的注册管理事项进行备案。

第十三条【生产场地变更管理】 变更药品生产场地时，药品的处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项一并发生一项或多项重大变更的，持有人可先行按照本细则第九条规定提出药品生产场地变更申请。药品生产场地变更获得批准或同意后，在网办系统更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息时，需注明：该药品同时发生（药品生产工艺、处方、质量标准等）变更，获得批准后方可生产上市。持有人应向国家局药品审评中心提出涉及重大变更的补充申请。

第十四条【生产场地变更管理】 变更药品生产场地时，药品的处方、生产工艺、质量标准等注册管理事项一并发生一项或多项中等变更的，持有人可先行按照本细则第八条规定提出注册管理事项变更备案。备案完成后，持有人按照本细则第九条规定提出药品生产场地变更申请。注册管理事项变更备案确因实际情况无法在药品生产场地变更申请提出前完成的，应充分说明理由，并参照第十三条第二款规定办理。

第十五条【生产场地变更管理】 《药品生产许可证》生产地址（含上市后药品生产场地变更）等信息变更的，按照办法第十四条规定组织开展现场检查和技术审评。后续该车间或生产线仅涉及药品生产场地变更的品种，可根据风险情况决定是否开展现场检查和技术审评。对于生物制品、多组分生化药、注射剂等高风险品种，以及仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当抽取1—3批样品送省级药品检验机构检验。变更药品生产场地涉及药品生产质量管理规范符合性检查的，持有人可同步提出药品药品生产质量管理规范符合性检查申请，省局组织许可检查、药品生产质量管理规范符合性检查和注册核查合并实施，现场检查兼顾药品生产质量管理规范标准和注册核查要求。省局根据现场检查、技术审评以及样品检验（如需要）情况进行审查，按程序批准是否变更持有人《药品生产许可证》生产地址（含上市后药品生产场地变更）等信息，获得批准的，省局变更《药品生产许可证》信息，并在网办系统更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息。

第十六条【生产过程变更管理】 药品生产过程变更需进行药品生产质量管理规范符合性检查的，持有人应提出药品生产质量管理规范符合性检查申请。 第五章 沟通交流工作程序和要求

第十七条【沟通交流的定义】 沟通交流是指持有人与省局就持有人在充分研究、评估和必要的验证后，无法确定药品上市后变更管理类别或降低药品上市后变更变更管理类别等问题所进行的沟通交流。为提高变更申报资料质量，持有人在申报变更前，特别是对于复杂的变更事项，可与省局相关部门进行沟通，持有人应对申报材料的真实性负责。

第十八条【沟通交流的适用】 省内持有人启动药品上市后变更，在充分研究、评估和必要的验证后，有下列情形之一的，应当与省局进行沟通交流：

（一）变更情形在法律、法规或技术指导原则中未明确变更管理类别的，且持有人在充分研究、评估和必要的验证基础上仍无法确定变更类别的；

（二）持有人降低技术指导原则中明确的变更管理类别的；

（三）降低持有人变更清单中变更管理类别的。

第十九条【沟通交流的授权】 持有人在提交沟通交流申请时，应授权并指定专人负责，该人员应是熟悉药品注册法律法规的专业人员，具备交流研讨专业问题的经验和能力，省局仅与持有人指定的人员进行沟通接洽。如果授权的人员发生变更，持有人应及时告知，并另行授权。

第二十条【沟通交流的形式】 沟通交流的形式包括：电话沟通、网络沟通、书面沟通和会议（视频会议或现场会议）沟通等形式，省局鼓励采用电话沟通或网络沟通方式进行沟通交流，对于风险较高的变更事项应采用书面沟通或会议沟通的形式。

第二十一条【沟通交流的提出】 持有人申请网络沟通、书面沟通或会议沟通的，应向省局提交沟通交流资料（附件1），至少应包括沟通交流申请表（附件2）、相关佐证资料及持有人对相关变更类别的自评估意见。

第二十二条【沟通交流的准备】 省局收到沟通交流资料后，进行初步审核，存在未提出自评估意见、相关佐证资料不足以支撑相应变更类别等情形的，可要求持有人完善相关资料后重新提交沟通交流申请。为保证沟通交流会议质量和效率，省局可根据需要要求持有人提交沟通交流会的纸质或电子资料。

第二十三条【沟通交流的组织】 确定进行网络沟通或书面沟通的，可召开专家论证会或进行技术审评，确定进行会议沟通的，省局与持有人共同商定会议相关事项，沟通交流会议可邀请相关领域专家参加论证会，并应在10个工作日内完成，专家论证意见作为沟通交流意见的重要支撑和参考。

第二十四条【沟通交流的证据和保密】 必要时省局可对会议进行全程录音、录像，作为工作档案存档备查。持有人及其他参会人员未经许可，不得擅自录音、录像。对涉及持有人商业秘密的，省局应依法予以保密。

第二十五条【沟通交流的实施和结果】 会议沟通依照确定的形式和议程进行，持有人与省局在沟通交流过程中可就讨论问题充分阐述各自观点，沟通交流结束后省局应当在20日内将沟通交流反馈意见表（附件3）反馈持有人。沟通交流的意见和结果按照办法第二十一、二十二条规定执行。持有人提交药品上市后变更备案资料时，如果已经与省局进行过沟通交流的，须一并提供省局的沟通交流书面意见复印件。

第二十六条【沟通交流的延期】 确定以会议形式实施的沟通交流，存在下列情形之一的，会议延期：

（一）关键参会人员无法按时参会的；

（二）因持有人原因申请会议延期不超过2个月的；

（三）其他不可抗力因素等。

第二十七条【沟通交流的取消】 存在下列情形之一的，沟通交流会取消：

（一）对持有人提交的资料进行审核后认为不具备召开沟通交流会条件的；

（二）因持有人原因会议延期超过2个月的，视为不能召开会议，持有人需另行提出沟通交流；

（三）持有人提出取消会议申请的；

（四）不能保证有效召开会议的其他情形。沟通交流会取消的，省局应向持有人说明具体原因，告知其完善相关工作后再次召开会议或另行提交沟通交流申请。

第六章 药品说明书和标签变更管理

第二十八条【药品说明书和标签变更管理】 持有人药品说明书和标签备案涉及变更的，按照《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及药品说明书和标签管理有关规定和本细则规定执行。

第二十九条【根据国家局要求修改药品说明书】 已完成药品说明书和标签备案，属于以下变更情形的，由持有人按要求自行修改药品说明书和标签，修订日期应为规范文件的执行日期，并在年度报告中予以报告。

（一）按照国家局规范文件变更或修订说明书和标签内容的（如按国家局文件修订不良反应、禁忌、注意事项,增加警示语,国家局最新公布范本）；

（二）根据国家药品标准颁布件及其修订批件等修改药品说明书和标签内容的；

（三）根据药品说明书内容修订标签的。

第三十条【药品说明书持有人信息管理】 根据国家局2019年第103号公告规定，更新说明书和标签中上市许可持有人的相关信息，新增“上市许可持有人”项相关信息应当注明上市许可持有人的名称、注册地址及其他相关内容。如持有人与药品生产企业为同一主体的，由持有人自行修订药品说明书和标签的上述内容，并在年度报告中予以报告。

第三十一条【药品说明书非核准信息管理】 已完成药品说明书和标签备案，对药品说明书和包装标签中的电话号码、传真号码、企业网址、电子监管码、条形码、二维码、注册商标、专利号，以及说明书和包装标签的颜色、图案、尺寸等非药品批准证明性文件核准内容的修改，由持有人自行修改药品说明书和标签，并在年度报告中予以报告。药品上市许可持有人需确保相关项目符合法律法规要求。

第三十二条【执行新标准的管理】 新版《中国药典》或新修订标准实施过程中，如涉及处方、工艺和原辅料来源等变更的，应按照《药品注册管理办法》及相关变更研究技术指导原则和药品生产质量管理规范等要求进行充分研究和验证，按相应变更类别批准、备案后实施或报告。对于仅涉及药品说明书和标签中【执行标准】项下内容修订的以下两种情形，持有人按国家局关于药品说明书和标签管理规定的相关要求自行调整说明书、标签中【执行标准】项内容，企业执行日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，并在年度报告中予以报告。(一)仅执行《中国药典》的品种，且修订后仅执行新版《中国药典》；(二)同时执行《中国药典》和药品注册标准的品种，且修订后同时执行新版《中国药典》和新修订药品注册标准。

第三十三条【药品说明书和标签修订的主体责任】 持有人对药品说明书和标签内容的真实性、准确性、完整性和合法性负责。药品说明书和标签的修改、变更、备案等应以药品批准证明文件为依据，并符合现行法律法规及国家局相关规定要求。如不符合规定的，由持有人自行承担相应法律责任。 第七章 变更备案的监督管理

第三十四条【加强变更监督管理】 省局应加强药品上市后变更的事中事后监管，在许可检查、常规检查、有因检查、其他检查、监督抽检、药品不良反应监测等环节中对有变更的情形予以重点关注，对变更可能影响药品质量的，开展有针对性的现场检查，必要时抽样检验；对不影响药品质量的，纳入日常监管以及监督抽样计划。

第三十五条【变更监督及风险管控】 省局在许可检查、常规检查、日常监管等监督检查中发现持有人已实施的备案或报告类变更的研究和验证结果，不足以证明该变更科学、合理、风险可控，或者变更管理类别分类不当的，应当立即报告，省局依规审核后依法撤销备案。持有人应当及时改正并按照改正后的管理类别重新提出申请，对已生产上市的药品开展风险评估，采取相应风险控制措施。涉嫌违法违规的，按有关规定处罚。

第三十六条【变更风险责任及管控】 持有人承担因变更管理不当引起的相关法律责任。持有人应当对备案信息已公示、尚处于备案资料审查阶段的变更进行风险评估。对于已实施但被审查取消的备案，持有人应当采取相应的风险控制措施，省局将对有关问题进行研判，并视情形依法依规予以处理。

第三十七条【变更监督及处罚】 持有人应当在年度报告中对本年度备案变更情况进行总结分析。省局及时将备案变更情况纳入日常监管范围，加强对药品上市后变更的监督管理，对持有人变更控制体系实施监督检查，督促其履行变更管理责任。持有人未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案的，按照《药品管理法》相关规定依法处理。

第八章 附则

第三十八条【原辅包变更的要求】 本细则中原料药登记人是指已经通过审评审批的原料药的登记人。已经通过审评审批的原料药发生变更的，按照办法第十九条规定办理。已经通过审评审批的药用辅料和药包材发生变更时，药用辅料和药包材登记人应主动开展研究，严格按照国家有关要求进行管理，保证产品质量，药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。原辅包发生变更时和变更实施前应及时通知相关药品制剂持有人，制剂持有人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责，制剂持有人接到上述通知后应当及时就相应变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据有关规定提出补充申请、备案或报告。

第三十九条【药品再注册对变更的要求】 药品再注册前或长期未生产品种恢复生产前发生药品注册事项变更的，持有人应在药品再注册申报前或恢复生产前完成变更研究验证工作，并按相应类别批准、备案或报告。确因实际情况无法按期完成的，应充分说明理由，省局在再注册批准时注明“该药品同时发生（生产场地、药品处方、生产工艺、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。

第四十条【变更申报资料的要求】 药品上市后变更备案事项及申报资料要求，按照国家局发布的已上市中药、化学药品、生物制品变更事项及申报资料要求，以及国家局药品审评中心发布的相应药学变更研究及临床变更研究技术指导原则等执行。

第四十一条【工作日计算】 本细则规定的日以工作日计算。

第四十二条【实施日期】 本细则自****年**月**日起施行，有效期两年，法律法规及国家政策另有规定的，从其规定。

附件1沟通交流申报资料及要求

一、沟通交流申报资料

1.批准证明性文件（非必要）：药品批准证明性文件、药品质量标准复印件、历次变更证明文件等。

2.变更基本信息概述：变更项目、变更情况、变更自评估等级和评估理由等总结。

3.根据持有人变更分类原则、工作程序和风险管理进行的研究评估工作。

4.根据变更指导原则各类变更所做的研究验证资料。

二、沟通交流申报资料要求变更备案及沟通交流药学研究资料要求：不同变更事项按照已上市中药、化学药品、生物制品变更研究技术指导原则提供有关药学研究资料。针对中药、化学药品、生物制品的药品分类，应当符合国家药监局关于发布《中药注册分类及申报资料要求》（2020年第68号通告）、《化学药品注册分类及申报资料要求》（2020年第44号通告）、《生物制品注册分类及申报资料要求》（2020年第43号通告）的一般原则。

附件2

沟通交流申请表
承诺	我们保证：①本申请遵守《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》和《药品上市后变更管理办法（试行）》等法律、法规和规章、标准、指导原则和规范的有关规定；②本申请所提交资料、样品均真实且来源合法，药品研制全过程符合相关管理规范，信息真实、准确、完整和可追溯。申报事项未侵犯他人的权益，申报资料中除有参考文献的数据和研究资料外，其余数据和研究资料均为持有人自行取得或者合法取得；③本申请一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致；④以上声明如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。
药品名称			批准文号（登记号）
剂型			规格
适应症或功能主治			给药途径和给药方法
药品分类			注册类别
申请事由	□无法确定变更管理类别□降低技术指导原则中明确的变更管理类别□降低持有人变更清单中确定的变更管理类别
沟通交流类型	□电话沟通 □网络沟通 □书面沟通 □会议沟通
书面沟通意见 回复类型	□邮件送达 □当面送达
变更事项	（变更事项清单） 简要描述变更情形，并按照相关指导原则进行归类。
自评估意见 （变更类别及理由）	应说明该类变更情形，相关指导原则是否明确管理变更类别，如果有，重点说明降低变更类别的理由。
简述变更内容及其研究验证过程和结果等
申请参加沟通人员及简要背景（如职务、专业）
联系人/职务 （注册专员）		联系电话
E-mail		联系地址
持有人（登记人）
药品生产企业
法定代表人或其授权人签字并加盖公章	年    月   日

附件3

沟通交流意见反馈表

持有人
药品名称		批准文号（登记号）
剂型		规格
药品生产企业及生产地址
申请日期		申请方式
申请事由 £无法确定变更管理类别 £降低法律法规、技术指导原则或变更分类清单中明确的变更管理类别 £降低持有人变更清单中的变更管理类别
变更事项及自评估结论
沟通交流类型 □电话沟通 £网络沟通 □书面沟通 □会议沟通
沟通交流结果
反馈单位 山西省药品监督管理局

备注：本表一式两份，一份反馈持有人，一份留档。

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